Les obres de construcció començaren l´any 1594 i van durar fins el 1602, moment en que es traslladà la imatge de la Misericòrdia. Al augmentar la devoció del poble, es va enderrocar la capella primitiva i es va construir un nou santuari l´any 1652.
El santuari ha passat per diversos saquejos com el dels francesos l´any 1812 i fou cremat el 1936 durant la Guerra Civil espanyola. Un cop acabada fou restaurat el 1939 i reanudat al culte l´1 de juny de 1941, amb una nova imatge que substituí la desapareguda de l´escultor Enric Monjo. L´any 1904 es va fer la coronació canònica de la imatge de la Mare de Déu de Misericòrdia, amb dues corones d´argent daurat que foren ofrena del rei Alfons XIII, que havia visitat el santuari uns mesos abans. El 1954 es consolida la restauració gràcies a les almoïnes dels fidels amb la construcció d´un retaule major nou, i també amb la remodelació del cambril, instal·lant-hi la imatge de la Mare de Déu de Misericòrdia.
Cal dir, que l´any 1948 es va escollir la data del 25 de setembre com a dia de celebració de la festa de la Mare de Déu de Misericòrdia, arran d´un concurs radiofònic organitzat per Ràdio Reus i instaurant-se des d´aleshores com a data de la segona festa major local, per celebrar la devoció dels reusencs a la Mare de Déu de Misericòrdia, així com moltes activitats festives entorn del santuari com la vigília que es celebra a la nit de la diada de Misericòrdia amb el Rosari de torxes, que va des la plaça de la Pastoreta fins a l´interior del santuari.